Le jeu Brothers est présenté d'un point de vue à la troisième personne, surplombant les deux frères. Les frères sont déplacés individuellement à l'aide des deux joysticks de la manette. Les gâchettes de la manette permettent également au frère respectif d'interagir avec le monde du jeu, comme parler à un personnage non-joueur ou s'accrocher à un rebord ou un objet. Le frère aîné est le plus fort des deux et peut actionner des leviers ou aider son frère cadet à atteindre des endroits plus élevés, tandis que le plus jeune peut se faufiler entre des barres étroites. Le joueur progresse en manipulant les deux frères en même temps pour résoudre divers casse-têtes, nécessitant souvent que le joueur manipule les deux frères pour accomplir des fonctions différentes (comme l'un distrayant un personnage non-joueur hostile pendant que l'autre contourne). Si l'un des frères tombe d'une grande hauteur ou se blesse, le jeu redémarre à un point de contrôle récent. Tous les dialogues du jeu sont exprimés dans une langue fictive, donc l'histoire est transmise à travers les actions, les gestes et les expressions.