Call of Duty: Ghosts se déroule après un événement catastrophique qui a changé l'équilibre mondial des puissances dans le monde. En conséquence, les États-Unis ne sont plus reconnus comme une superpuissance. Dix ans après cet événement, un ennemi invisible émerge comme une menace, mais les restes des forces spéciales américaines de chaque branche se sont réunis pour créer un groupe d'élite de soldats connus sous le nom de "Ghosts", qui sont déterminés à éradiquer toutes les menaces pour protéger les faibles et les vestiges de l'Amérique.