Luigi est de retour pour une mission visant à éliminer un tas de fantômes tenaces de manoirs hantés. Armé de son fidèle aspirateur à fantômes, le Poltergust, le frère de Mario prend le devant de la scène pour capturer ces esprits gênants. Luigi's Mansion 2: Dark Moon offre aux joueurs plusieurs manoirs à explorer, une variété d'énigmes à résoudre et de nouveaux fantômes à capturer. Équipé du Poltergust 5000, une invention semblable à un aspirateur qui aspire les fantômes, Luigi doit accomplir un certain nombre de missions qui lui sont assignées par le professeur K. Tastroff.