Situé à une époque de l'histoire japonaise classique, Ōkami combine plusieurs éléments de la mythologie et du folklore japonais pour raconter l'histoire de la façon dont la terre a été sauvée des ténèbres par la déesse du soleil shintoïste nommée Amaterasu, qui a pris la forme d'un loup blanc avec des marques célestes couvrant sa fourrure. Il présente un style visuel distinct inspiré du sumi-e et le Pinceau Céleste, un système de gestes utilisé pour accomplir des miracles.