Resident Evil 4 est directement basé sur le portage Wii, avec toutes les nouvelles fonctionnalités ajoutées par la Wii. Certaines des caractéristiques clés de cette version sont des graphismes HD époustouflants fonctionnant à 60 images par seconde pour la première fois. Elle propose également une refonte visuelle complète pour amener ce titre vénéré à la plus haute qualité graphique jamais atteinte. Le jeu a été entièrement optimisé pour l'écran large, les textes ont été affinés et les textures ont été améliorées sur les personnages, les arrière-plans et les objets du jeu. Cependant, il convient de noter que les cinématiques du scénario Separate Ways ne sont pas en HD et ont vu leur résolution réduite et placée en format sépia. Mis à part le HUD mis à jour, le navigateur de films est maintenant corrigé pour afficher des cinématiques en temps réel au lieu des cinématiques pré-rendues de la version PS2, comme c'était le cas dans la version Wii. Les costumes de triche des Mercenaires restent et fonctionnent pleinement.