Après les événements du premier jeu, le protagoniste se réveille d'un coma pour découvrir que les Third Street Saints ont presque disparu. Tout comme dans Saints Row, vous êtes chargé de reprendre la ville à trois gangs rivaux, mais cette fois en tant que chef des Saints. En combattant les Sons of Samedi, The Brotherhood et The Ronin, les Saints s'opposent également à la corporation Ultor, qui cherche à éradiquer la violence des gangs à Stilwater une fois pour toutes.