Prototype est le premier de deux jeux et permet à l'utilisateur de prendre le contrôle d'Alex Mercer alors qu'il se bat pour arrêter l'épidémie virale connue sous le nom de BLACKLIGHT à travers Manhattan. Alex est lui-même infecté par le virus, ce qui lui a conféré des capacités spéciales et mutantes qui évolueront avec le temps et l'aideront à arrêter le virus.