Le 9 novembre 2018, la gouvernante Fran retrouve mort, la gorge tranchée dans son bureau, Harlan Thrombey, patriarche de la famille Thrombey et riche et célèbre écrivain de romans policiers.
Une semaine plus tard, après l'enterrement d'Harlan, Marta Cabrera (Ana de Armas), l'infirmière d'origine américano-latinienne d'Harlan, devenue au fil des années son amie et presque un membre de la famille, se rend au manoir familial à la demande de l'inspecteur Elliott (Lakeith Stanfield) et de l'agent Wagner (Noah Segan). Ils sont présents sur place pour recueillir les témoignages de la famille, même s'ils sont convaincus qu'il s'agit d'un suicide. Ils sont assistés par le célèbre détective privé Benoît Blanc (Daniel Craig), présent sur les lieux pour mener ses propres investigations.
L'inspecteur Eliott et le détective privé apprennent ainsi lors des interrogatoires que toute la famille Thrombey s'est réunie la veille de la mort d'Harlan pour fêter son 85ème anniversaire. Ils interrogent sa fille ainée Linda (Jamie Lee Curtis) et son mari Richard (Don Johnson), son fils cadet et directeur de sa maison d'édition Walter (Michael Shannon), sa belle-fille Joni (Toni Collette), épouse d'un de ses fils décédé, et sa petite-fille Meg (Katherine Langford), fille de Joni. Ils apprennent que Hugh « Ransom » Drisdalle (Chris Evans), le fils de Linda et Richard et brebis galeuse de la famille s'est disputé avec son grand-père et est parti plus tôt que les autres de la soirée. Wanetta, la mère sénile d'Harlan, Fran et Marta étaient également présents. Si les récits des différents membres de la famille coïncident, plusieurs se gardent de révéler aux inspecteurs les tensions latentes au sein de la famille et les différends qu'ils ont eu avec Harlan au cours de la journée et de la soirée. Ainsi, l'écrivain a menacé Richard de révéler à Linda son adultère. Il a coupé les vivres à Joni et Meg quand il a découvert que la première le volait en profitant de l'argent qu'il envoyait pour payer les études de Meg. Enfin, il a renvoyé Walter de leur maison d'édition.
Après les interrogatoires, Blanc expose à Elliott et Wagner qu'il ne pense pas qu'il s'agisse d'un suicide. Il rencontre alors Marta, et se met à l'interroger sur la famille Thrombey, profitant du fait que la jeune femme ne peut pas mentir sans subir d’irrépressibles haut-le-cœur, voire des vomissements. Marta confirme donc l'adultère de Richard, la cessation des virements à Joni et le renvoi de Walter, choses que Blanc soupçonnait. Mais si ces éléments constituent d'éventuels mobiles, aucun n'est assez important pour pousser au meurtre. Par ailleurs, Benoît Blanc révèle avoir été engagé anonymement, et ne s'explique toujours pas sa présence ici. Les interrogatoires ont néanmoins pu confirmer la chronologie de la soirée. Elle a commencé vers 20h et s'est terminée à 23h30. Après être montée avec Harlan pour lui administrer ses médicaments et le coucher, Marta est repartie vers minuit. Walter affirme avoir vu son père se relever vers minuit quinze, avant qu'il ne remonte se coucher. L'heure de sa mort se situe donc entre 00h15 et 2h00 du matin. Partie retrouver ses amis avant la fin de la fête, Meg est rentrée vers 2h30 et est allée se coucher, suivie par Walter. La jeune femme a ensuite été réveillée par les aboiements des chiens vers 3h00 du matin.
Cependant, lorsqu'elle est interrogée, Marta prend soin de ne pas révéler à Blanc toute l'histoire vécue ce soir-là avec Harlan. Après une traditionnelle partie de jeu de go (qui s'achève par le renversement du plateau par Harlan pour éviter de perdre), Marta échange accidentellement les médicaments et les doses prescrites à Harlan (après qu'ils aient été renversés en même temps que le plateau). Réalisant qu'elle vient de lui injecter une surdose mortelle de morphine, elle tente de lui administrer un antidote, mais ne le trouvant pas dans son sac, Harlan est condamné à mourir dans les 10 prochaines minutes. Réalisant qu'il ne peut être sauvé, et déterminé à protéger Marta et sa famille des conséquences de cette erreur (la mère de l'infirmière étant sans-papiers), il l'empêche de prévenir les secours et lui donne des instructions précises pour se forger un faux alibi. Elle doit redescendre, simuler son départ en voiture, se garer plus loin dans l'allée, revenir à pied en passant par le chemin de derrière, escalader la façade par le treillage et passer par une fenêtre dérobée. Elle devra ensuite revêtir ses vêtements et descendre brièvement en bas, avant de remonter et de refaire tout le chemin en sens inverse. Ainsi, on croira avoir vu Harlan vivant après son départ, innocentant la jeune femme. Elle tente une dernière fois de convaincre le vieil homme de renoncer et d'appeler une ambulance, mais l'écrivain se tranche la gorge dans son bureau. Sous le choc, Martha exécute le plan d'Harlan, mais en redescendant du treillage, elle est vue par Wanetta, qui la prend pour Ransom.
Elle parvient lors de son interrogatoire à dissimuler la vérité en donnant à Blanc des réponses correctes, mais incomplètes. Le soir venu, lors d'une cérémonie en hommage à Harlan, Martha apprend que la famille Thrombey souhaite à l'avenir l'aider financièrement. Plus tard, elle discute avec Blanc, qui décide de prendre en charge l'enquête. Devant la complexité de l'affaire, il tient à ce que Marta l'assiste dans ses recherches, parce qu'elle est la seule à ne pas avoir de mobile. La jeune femme accepte.
Le lendemain, Martha rejoint Blanc, Elliott, Wagner pour faire le tour de la propriété à la recherche d'indices. Elle en profite pour dissimuler ou effacer toutes les preuves qui pourraient l'incriminer : elle sabote l'enregistrement des caméras de surveillance de l'allée et efface ses traces de pas dans la boue sur le chemin de derrière. En revanche, elle n'arrive pas à empêcher Blanc de mettre la main sur le morceau du treillage de la façade qu'elle a cassé en l'escaladant. Le détective et la police découvrent ainsi l'existence de la fenêtre dérobée, et Blanc comprend que quelqu'un s'est servi de ces éléments pour s'introduire dans la chambre d'Harlan. Entre temps , toute la famille Thrombey se réuni pour la lecture de l'héritage. Les tensions surgissent rapidement à l'arrivée de Ransom, le fils de Linda et Richard, considéré comme le paria de la famille, et a fortiori depuis son absence lors de l'enterrement. Il finit par avouer à sa famille que la dernière dispute qu'il a eu avec son grand-père le soir de son anniversaire était due au fait qu'Harlan avait décidé de le déshériter.
Lors de la lecture du testament, l'assemblée est sous le choc en apprenant qu'Harlan a modifié son testament une semaine avant sa mort pour faire de Marta la seule et unique bénéficiaire de l'ensemble de ses biens : elle hérite de son manoir, de sa fortune, de sa maison d'édition et des droits d'auteur de ses oeuvres. Hébétée, Marta tente de s'enfuir alors que les Thrombey, enragés, la pourchassent. Elle parvient finalement à leur échapper avec l'aide de Ransom, et tous les deux vont reprendre leur esprit dans un restaurant sur le bord de la route. Ransom avoue à Martha ne pas croire au suicide de son grand-père, et il arrive à pousser Marta à se confesser. Elle finit par lui avouer toute la vérité. A sa grande surprise, il décide de ne pas la dénoncer, de l'aider à conserver son héritage et à ne pas être découverte par Blanc et la police, en échange de quoi Martha devra lui verser sa part de l'héritage. Après avoir reçu un coup de téléphone de Meg, qui, sous la pression de sa famille, lui demande de leur rendre l'héritage, elle accepte son aide, et Ransom la rassure en lui disant que l'affaire devrait bientôt être classée, la police n'ayant à ses yeux pas assez de preuves.
Le lendemain, pendant que Blanc interroge Wanetta, Marta et sa famille constate que la presse assiège son domicile et que plusieurs avocats ont essayé de la contacter. Elle reçoit également la visite de Walter, qui menace de révéler le statut d'immigrée illégale de sa mère si elle ne renonce pas à l'héritage. Enfin, dans son courrier, Marta trouve dans une enveloppe vierge une photocopie incomplète du rapport de toxicologie d'Harlan, preuve susceptible de l'incriminer. Ransom et elle décident alors de se rendre au bureau médical, mais le découvrent complètement incendié. En regardant ses courriers électroniques, Marta voit que le maître chanteur lui donne rendez-vous dans moins d'une heure, et décide de s'y rendre pour détruire la dernière copie de la preuve de sa culpabilité. Mais Blanc, présent sur les lieux, les a aperçus et les prend en chasse avec la police. Après une course-poursuite, ils sont rattrapés et Ransom est arrêté : sa grand-mère a indiqué l'avoir vu escalader la façade le soir du crime.
Sur la route pour le poste de police, Martha décide, sans en parler à Blanc, qui est monté en voiture avec elle, de tout de même se rendre au rendez-vous. Sur place, elle y découvre sa mallette d'infirmière et Fran, la gouvernante, manifestement droguée et en danger de mort. Elle tente de la réanimer et appelle une ambulance. À l'hôpital, alors que l'état de Fran est critique, elle se confesse à Blanc et prend la décision d'annoncer qu'elle est la cause de la mort d'Harlan à toute la famille. Ce faisant, le testament d'Harlan sera invalidé : la loi sur l'indignité successorale américaine prévoit en effet qu'une personne ne peut hériter d'une autre si elle a causé sa mort.
Au manoir, Marta trouve la copie complète du rapport de toxicologie dans la cachette de cannabis de Fran et le donne à Blanc sans le lire. Alors qu'elle s'apprête à se confesser aux Thrombey réunis, Blanc l'interrompt subitement et l’entraîne à l'écart avec les inspecteurs Elliott et Wagner. Il pense avoir enfin compris le dernier détail qui lui échappait : le motif de son engagement anonyme. D'après lui, il été engagé parce que quelqu'un connaissait le contenu du testament, savait que Martha avait commis un crime et avait besoin que d'autres le sachent sans pour autant révéler comment il le savait.
Blanc leur expose alors toute l'histoire et révèle que le véritable coupable n'est autre que Ransom. Le soir des 85 ans d'Harlan, lorsqu'ils se sont disputés, le grand-père a révélé à son petit-fils qu'aucun des membres de sa famille n'hériterait de sa fortune, et que tout reviendrait à Martha. Après son départ, ayant connaissance de la loi sur l'indignité successorale, il est revenu au manoir par le chemin de derrière, a escaladé le treillage et a échangé les contenus des fioles dans la mallette d'infirmière, et volé l'antidote. Sur le retour, il a été aperçu une première fois par son arrière grand-mère. Martha a donc injecté à Harlan les doses correctes des bons médicaments, parce qu'elle est capable de les reconnaitre inconsciemment sans avoir à regarder les étiquettes des fioles, et n'a pensé avoir empoisonné Harlan qu'après les avoir lues. Si elle avait appelé une ambulance comme elle voulait initialement le faire, Harlan serait donc encore en vie.
Blanc postule que plus tard dans la soirée, Ransom est revenu à la maison pour intervertir une nouvelle fois les flacons, mais a été empêché par les chiens, dont les aboiements ont réveillé Meg. Quand, le lendemain, la mort d'Harlan a été déclarée comme suicide, Ransom a secrètement engagé Blanc dans l'espoir qu'il démasque Marta. Profitant que la maison soit vide pendant l'enterrement, Ransom est revenu remettre les flacons en place, mais a été vu sans le savoir par Fran, qui s'est doutée de sa culpabilité. Elle s'est procuré le rapport toxicologique et l'a envoyé à Ransom sous la forme d'une lettre de chantage.
C'est le témoignage de Marta le jour de la lecture du testament qui changea la donne, Ransom comprenant que le rapport viendra prouver son innocence. Déterminé à aller jusqu'au bout, il décida à ce moment-là d'incendier le laboratoire d'analyse pour détruire les preuves de l'innocence de Marta et de lui envoyer la lettre de chantage. Il s'est rendu au rendez-vous de Fran, l'a empoisonnée avec une surdose de morphine, a détruit le rapport toxicologique et a tenté de faire inculper Marta pour le meurtre de la gouvernante. Malheureusement pour lui, son arrestation par la police (l'empêchant de dénoncer Martha via un appel anonyme), la copie du bilan sanguin et l'altruisme de Martha (qui a essayé de sauver la vie de Fran) ont fait échouer son plan.
Marta reçoit un appel de l'hôpital et annonce aux autres que Fran est vivante : son témoignage permettra de faire tomber Ransom. Ce dernier, acculé et en colère, avoue qu'il s'agit de la vérité, mais qu'ils n'ont pas de preuve directes contre lui, et qu'il se vengera sur Martha. L'infirmière lui vomit alors dessus car elle a menti : Fran est malheureusement décédée, et la confession de son meurtre par Ransom a été enregistrée par Wagner. Réalisant être piégé, Ransom saisit un poignard de la collection d'Harlan et se jette sur Marta pour la tuer, sans savoir qu'il s'agit en fait d'une fausse lame, utilisée pour les pièces de théâtre. Par cet acte, qui laisse Marta indemne, Ransom vient de signer définitivement sa culpabilité.
Alors que Linda découvre dans le bureau de son père une lettre de son père dans laquelle elle apprend que son mari la trompe, Ransom est arrêté et emmené par la police sous les yeux de sa famille. Dans une dernière conversation, Blanc rassure Marta sur le fait qu'elle a gagné parce qu'elle est une bonne infirmière et une bonne personne, avant de s'en aller. Le film s'achève sur Martha regardant tout le reste de la famille Thrombey depuis le haut du balcon du manoir.
