Wade Wilson a tout pour être heureux : il a une famille, des amis et est plus intégré que jamais dans la communauté super-héroïque. Pourtant, il n'est toujours pas satisfait. Il décide alors de s'investir dans son travail et d'accepter un contrat de Roxxon au Moyen-Orient. Sur place, Deadpool croise la route d'un dangereux mercenaire russe, Omega Red.