Après avoir intercepté à Minsk des obus contenant du gaz VX neurotoxique vendu à un groupe terroriste tchétchène à bord d'un Airbus A400M, l'agent Ethan Hunt (Tom Cruise) pense pouvoir démontrer l'existence du Syndicat, un groupe criminel agissant à l'échelle internationale. Mais il est capturé par un homme blond portant des lunettes, plus tard identifié comme Solomon Lane (Sean Harris) dans une station londonienne de la Force Mission impossible (IMF) camouflée en magasin de disques à Picadilly Circus.
Entre-temps, le directeur de la CIA, Alan Hunley (Alec Baldwin), et l'agent William Brandt (Jeremy Renner) paraissent devant une commission du gouvernement américain à cause notamment de l'explosion au Kremlin et de l'ogive nucléaire tombée dans la baie de San Francisco (voir Mission impossible : Protocole Fantôme). Brandt ne pouvant parler sans l'accord du ministre de la défense, précédemment décédé, Hunley obtient que l'IMF soit démantelée et ses agents intégrés au sein de la CIA. Pendant ce temps, Ethan Hunt s'enfuit d'une pièce où il s'apprête à être torturé par Janik Vinter (Jens Hultén), grâce à l'aide d'une agente désavouée du MI6, Ilsa Faust (Rebecca Ferguson). Prenant contact avec Brandt, il refuse la décision de la commission et continue sa traque du Syndicat en cherchant activement Solomon Lane.
Six mois plus tard, Hunt est toujours pourchassé par la CIA qui déclenche une descente à la Havane alors qu'il se trouve à Paris. Incapable de démanteler ou révéler l'existence du Syndicat, il amène son ancien collègue Benji Dunn (Simon Pegg) à participer à une mission au théâtre d'État de Vienne lors de la représentation de l'opéra Turandot où Hunt pense que Lane se trouvera pour surveiller l'assassinat du chancelier d'Autriche. Hunt empêche l'assassinat et se sauve avec Ilsa Faust (l'une des deux assassins envoyés sur les lieux), mais le chancelier est tué par une bombe posée dans son véhicule d'évacuation en guise d'assurance. Lors d'une course-poursuite, Ilsa s'enfuit tout en disant à Hunt qu'il sait comment la retrouver. Elle fait immédiatement son rapport à Solomon.
BMW S1000 RR utilisée par Isla et Ethan à Casablanca
Un peu plus tard, Brandt demande l'aide de l'ex-agent Luther Stickell (Ving Rhames) pour retrouver Hunt et empêcher qu'il ne soit assassiné par la CIA. Hunt et Benji retrouvent Faust à Casablanca au Maroc, où ils s'introduisent dans un centre de données extrêmement sécurisé pour y dérober un fichier comportant tous les noms des membres du Syndicat. Benji réussit le vol alors que, par manque de temps, Hunt se noie dans le système de refroidissement du centre mais est réanimé par Isla. Elle s'échappe en emportant la clé USB contenant le fichier, attendue par les hommes du Syndicat. Hunt la poursuit dans les rues de la ville mais, une fois débarrassé des hommes du syndicat, Ilsa lui fausse encore une fois compagnie. Hunt, Benji, Brandt et Stickell font ensuite le point sur la situation, car ils ont découvert que le fichier (dont Benji a fait une copie) est une « Boîte Rouge », c'est-à-dire qu'il ne peut être lu que par le Premier ministre du Royaume-Uni.
Faust retourne à Londres où elle tente de remettre le fichier à son supérieur, Attlee (Simon McBurney), qui lui ordonne de retourner terminer sa mission, c'est-à-dire d'exposer tous les membres du Syndicat. Elle retrouve Lane et lui remet la clé USB, qui a été vidée de son contenu à son insu par Attlee. Plus tard, Hunt rencontre Faust dans une gare bondée et les deux en viennent à comprendre qu'Attlee ment. Des agents du Syndicat enlèvent Benji et leur chef Lane ordonne à Hunt de lui amener une copie du fichier déchiffré sinon Benji mourra. Les trois ex-agents de l'IMF discutent vivement d'une solution.
Brandt révèle à Hunley que Hunt est à Londres et lui demande de le rejoindre. Pendant un gala de charité, le Premier ministre britannique est prié de se rendre de toute urgence auprès d'Attlee, qui est avec Brandt et Hunley. Mais quand ce dernier, décrivant Hunt comme déséquilibré, mentionne le Syndicat, il est abasourdi de voir le Premier ministre lui révéler qu'Attlee avait proposé la mise en place du Syndicat, un groupe d'agents soumis à la seule autorité du Premier ministre; en d'autre terme, l'équivalent britannique de l'IMF. Cependant le Premier ministre a ordonné la fin du projet pour des raisons éthiques, mais Attlee a poursuivi malgré tout. Le Premier ministre reçoit un sérum de vérité par Hunt, qui enlève alors le masque d'Attlee qu'il portait, et se retrouve obligé de déverrouiller la Boîte Rouge. Quand le vrai Attlee entre dans la pièce, il reçoit également une dose de sérum de vérité, puis révèle qu'il a caché l'existence du Syndicat quand Lane a décidé de poursuivre seul avant d'être laissé entre les mains de Hunley, l'histoire officielle étant qu'Attlee a agressé le Premier ministre quand il a révélé l'existence du syndicat, et qu'Hunley a sauvé le Premier Ministre.
De son côté, Stickell découvre que le fichier comprend une liste de comptes numérotés qui donne accès à des milliards de dollars, permettant au Syndicat de poursuivre ses opérations. Hunt en prend connaissance puis détruit la clé USB qui contient les données. Il retrouve Faust, armée, et Benji, bardé d'une ceinture explosive, assis à un café surveillé par les hommes de Lane. Hunt révèle qu'il a détruit la clé USB, mais qu'il a mémorisé les coordonnées de tous les comptes. Il met Lane au défi de le tuer après lui avoir fait un virement de 50 millions de dollars. Lane libère Benji en échange de la liste complète. Ethan et Faust sont ensuite pris en chasse par les hommes de Lane dans les rues de Londres. Faust tue Vinter, alors que Hunt piège Lane dans une cellule à l'épreuve des balles, où il est endormi par un gaz.
Plus tard, Hunley et Brandt retournent devant la commission, où Hunley explique qu'officiellement, le démantèlement de l'IMF a été une opération visant à exposer le Syndicat à l'intérieur du gouvernement américain. L'IMF peut donc reprendre ses activités habituelles, et Hunley devient le nouveau ministre de la défense.
